In Femmine contro Maschi si intrecciano tre storie dedicate ai buffi difetti delle donne, intorno al tema generale della disperata ricerca dell'uomo ideale. Qui si ritrovano tutti i personaggi di Maschi contro femmine, insieme ad alcuni, importanti, nuovi acquisti. Nella prima, l'androloga Anna (Luciana Littizzetto) e il benzinaio Piero (Emilio Solfrizzi) sono alle prese con il noioso tran-tran di un matrimonio ventennale. Lei colta e affettuosa, lui ignorante e traditore. Quando un provvidenziale incidente fa perdere a Piero la memoria, Anna lo riformatta, cercando di trasformarlo nell'uomo perfetto. Nella seconda storia, il bidello Rocco e l'impiegato Michele (Ficarra e Picone) suonano in una cover band dei Beatles. Rocco è osteggiato dalla compagna (Francesca Inaudi), maestra nella stessa scuola, mentre Michele, grazie ad una sapiente bugia, riesce a tenere all'oscuro sua moglie (Serena Autieri), una donna manager che crede che abbia smesso con la musica. Nella terza storia, il chirurgo plastico Marcello Claudio Bisio) e l'impiegata Paola (Nancy Brilli) sono una coppia divorziata da anni. I due fingono di essere una famiglia felice solo quando vanno a trovare la mamma di lui (Wilma De Angelis) ottantenne e malata di cuore. Quando un cardiologo diagnostica pochi giorni di vita alla nonna, quest'ultima chiede di poterli passare con la sua famiglia a casa loro.
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